Паранеопластический синдром (Ревматические болезни и опухоли)
Практически все злокачественные опухоли, в том числе лимфопролиферативные и гематологические, могут ассоциироваться с ревматическими заболеваниями, но имеются и некоторые характерные сочетания, когда ревматическая болезнь или синдром являются как бы маркером определенного опухолевого процесса.
Что же объединяет эти две многоликие и весьма распространенные группы заболеваний? Их нередкое сочетание далеко не случайно. Имеется несомненная общность этиологических и патогенетических факторов: вирусы, факторы окружающей среды, наследственная предрасположенность, нарушения иммуно-специфической и неспецифической резистентности и др. Следует иметь в виду определенный риск развития опухоли при многих ревматических заболеваниях. Так, нередко наблюдающиеся иммунопролиферативные процессы при ревматических болезнях сопровождаются ростом частоты гематологических и лимфоретикулярных опухолей, что наиболее ярко иллюстрирует учащение лимфом при болезни Шегрена. Иммунодефицит также может способствовать возникновению неоплазмы. К малигнизации предрасполагает поражение некоторых внутренних органов при ревматических заболеваниях. Классическим примером является развитие бронхолегочного рака у больных системной склеродермией с выраженным пневмофиброзом. Современное лечение ревматических болезней с использованием иммуносупрессивных средств, потенциально оказывающих канцерогенное действие, также может способствовать развитию опухоли. Благодаря успешной терапии больные с системными заболеваниями соединительной ткани доживают до возраста, когда риск развития злокачественной опухоли, как второй болезни, повышается, особенно при отягощенном семейном анамнезе.
Наиболее частым и сложным в диагностическом отношении является сочетание опухолей и различных паранеопластических ревматологических синдромов и заболеваний, которые связаны с опухолевым ростом, но не обусловлены непосредственным локальным воздействием опухоли. Обсуждается, главным образом, иммунный генез паранеопластического синдрома, когда антигенное воздействие опухоли с участием клеточных и гуморальных звеньев иммунитета приводит к развитию органной или системной иммунокомплексной патологии.
Диапазон ревматических проявлений злокачественных опухолей достаточно широк: от отдельных симптомов и синдромов (артрит, миозит, фасциит, контрактура, гипертрофическая остеоартропатия, альгодистрофия, гиперурикемия и др.) до картины диффузных болезней соединительной ткани, среди которых наиболее известен паранеопластический дерматомиозит/ полимиозит. Собственно ревматические проявления паранеопластического синдрома дополняются нередко общими для опухолевых и ревматических заболеваний симптомами, такими как лихорадка, слабость, похудание, тромбозы, увеличение СОЭ, а также органной патологией (нефропатия, гепатопатия), что еще больше затрудняет распознавание опухоли.
Паранеопластический суставной синдром
Варьирует от артралгий до артропатий и полиартрита, включая ревматоидоподобный артрит и болезнь Стилла. Обычно паранеопластический суставной синдром предшествует диагностике злокачественной опухоли за несколько месяцев (до 2 лет) или появляется при рецидиве неоплазмы. Иногда суставной синдром способствует более ранней диагностике опухоли.
Гипертрофическая остеоартропатия. Может быть первичной, но нередко обусловлена опухолями органов грудной клетки (чаще бронхогенный рак легких) или хроническими гнойными заболеваниями легких, средостения и плевры. Характеризуется утолщением концевых отделов пальцев рук и ног ("барабанные палочки") с изменением ногтей по типу "часовых стекол", явлениями периостита с элементами новообразования костных структур, артритом и вегетативно-сосудистыми нарушениями (акроцианоз, профузная потливость, особенно рук и ног). В патогенезе остеоартропатии обсуждается роль остеобластстимулирующих агентов и других факторов, связанных с наличием злокачественной опухоли. Противовоспалительная терапия обычно не эффективна.
Паранеопластический артрит. Может протекать подобно ревматоидному артриту или атипично с острым началом, асимметричным поражением суставов, отсутствием подкожных узелков и ревматоидного фактора. В большинстве таких наблюдений отмечается также появление болей в суставах в позднем возрасте, преобладающее поражение суставов нижних конечностей и запястий, неспецифические гистологические изменения синовиальной оболочки. Описаны случаи ревматоидоподобного артрита с плевроперикардитом, иногда эозинофилией, положительными ревматоидным и антинуклеарным факторами у больных раком легких, яичников и толстого кишечника, а также ювенильного артрита при опухолях у детей.
Гиперурикемия и подагра, подагрический артрит. Также могут развиться при опухолях. Как показали отдельные наблюдения, уровень гиперурикемии коррелирует с выраженностью опухолевого процесса, поражением печени и гиперкальциемией. При лимфопролиферативных заболеваниях развитие вторичной подагры связано с избыточной продукцией мочевой кислоты вследствие ускоренного метаболизма нуклеиновых кислот.
Карцинолидная артропатия. Характеризуется артралгиями, юкстаартикулярной деминерализацией костей, развитием эрозий и субхондриальных кист; наблюдается при карциноидном синдроме.
Синдром пальмарного фасциита и полиартрита. Чаще развивается при раке яичников; может носить локальный (преимущественно кисти) или генерализованный характер. Поражение кистей варьирует от диффузного отека до типичных контрактур Дюпюитрена. Характерно также поражение плечевых, метакарпофаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, утренняя скованность. Подкожные узелки, иногда панникулит, артрит и серозит. Описаны у больных раком поджелудочной железы (и при панкреатите); они связаны с гиперпродукцией панкреатических ферментов (липазы). Возможно также развитие альгодистрофии, синдрома плечо-кисть; иногда полихондрита (при лимфогранулематозе).
Диффузные болезни соединительной ткани
Паранеопластический генез наиболее часто имеет дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ), реже системная склеродермия и др.
Паранеопластический дернакшиозит/ полимиозит. Доля паранеопластического дерматомиозита/полимиозита составляет 15—20% случаев ДМ/ПМ у взрослых; она значительно увеличивается (до 40—50%) в возрасте после 50 лет. У детей паранеопластический ДМ/ПМ встречается сравнителъно редко. Чаще злокачественную опухоль выявляют на фоне или через несколько месяцев (до 2 лет) после установления диагноза ДМ/ПМ, реже признаки ДМ/ПМ развиваются позже выявления опухоли, в том числе при рецидиве ее или метастазировании. Наиболее часто Паранеопластический ДМ/ПМ встречается при раке грудных желез, легких, яичников и матки, желудочно-кишечного тракта, хотя он развивается и при опухолях другой локализации, включая саркому, лимфому и другие лимфопролиферативные заболевания. Паранеопластический дерматомиозит/полимиозит иногда протекает по типу классического ДМ, однако он может иметь и ряд особенностей: 1) чаще развивается после 40 лет; 2) поражение кожи может отсутствовать, преобладает картина полимиозита или миопатии; 3) антинуклеарные антитела выявляют значительно реже; 4) преимущественно острое и подострое течение; 5) состояние больных обычно улучшается при радикальном лечении опухоли и может вновь ухудшиться при рецидиве ее; 6) лечение высокими дозами кортикостероидов, цитостатиками дает лишь временный эффект, т.е. отмечается резистентность к проводимой терапии. Ряд авторов отмечает также меньшую выраженность миопатического синдрома при вторичном ДМ/ПМ, однако мы таких различий не выявили. По-видимому, речь идет о других вариантах миопатии и миозитов, развитие которых также возможно при опухолях.
Картина острого или подострого ДМ/ПМ обычно выступает на первый план, чем, возможно, объясняется нередко позднее выявление неоплазмы. Однако при отсутствии онкологической настороженности даже явная опухолевая симптоматика нередко расценивается как системные проявления ДМ/ПМ. Поэтому очень важно во всех случаях ДМ/ПМ, но особенно у больных старше 40 лет, проводить тщательное (в том числе в динамике) обследование для исключения опухоли. Особое внимание следует обращать на атипичные и резистентные к лечению случаи дерматомиозита/полимиозита.
Прогноз больных паранеопластическим ДМ/ПМ связан, главным образом, с наличием опухоли и определяется своевременностью ее диагностики и радикального лечения. Наличие ДМ/ПМ у больного с опухолью значительно ухудшает его состояние и иногда рассматривается хирургами как противопоказание к операции, хотя в действительности необходимо максимально быстрое радикальное лечение, которое может вызвать регресс ДМ/ПМ. Следует иметь в виду, что при опухолевом ДМ/ПМ показано применение кортикостероидов с целью подавления иммунного воспаления и поддержания жизненно важных функций организма, однако дозировки препаратов, особенно после удаления опухоли, могут быть значительно ниже, чем при идиопатической ДМ/ПМ.
Паранеопластическая склеродермия
Паранеопластическая склеродермия, или псевдосклеродермические синдромы, ассоциированные с опухолью, значительно менее известны врачам. На основании собственных наблюдений мы выделили 3 основных варианта паранеопластического склеродермического синдрома. Первый вариант наиболее близок к общепринятому представлению о паранеопластическом синдроме. Характерно преимущественное поражение периартикулярных тканей, фиброзиты, индуративные изменения в области кистей (включая пальмарный фиброз), предплечий, голеней с развитием стойких контрактур, нарастающее ограничение движений, что приводит к ошибочному диагнозу системной склеродермии (ССД). Однако склеродактилия, маскообразность лица, синдром Рейно и висцеральные проявления ССД, как правило, отсутствуют. Морфологически выявляют пролиферацию фибробластов.
Причиной чаще является рак яичников, матки, грудных желез, легких.
Второй, более редкий вариант паранеопластического склеродермического синдрома по клинической картине практически не отличается от ССД (подобно паранеопластическому дерматомиозиту). К особенностям опухольассоциированной ССД следует отнести быстрое прогрессирование и высокую активность процесса, относительно молодой возраст больных (35-43 года), преобладание периферической симптоматики, резистентность к проводимой терапии, плохой прогноз. Признаки ССД предшествовали клиническим проявлениям опухолевого процесса за 1—1,5 года, летальному исходу — за 1,5-2 года. Отмечалась особая "злокачественность" и галопирующее течение опухолевого процесса (лимфобластная лимфосаркома, рак молочных желез и яичников с множественными метастазами).
При третьем варианте нет свойственных ССД нарушений микроциркуляции и висцеральных проявлений, но имеется сходная общая симптоматика (нарастающие слабость, похудание, некоторая маскообразность лица), нередко артралгии, миалгии, нейродистрофические изменения, лабораторные сдвиги. Если при первых двух вариантах наблюдаются характерные для ССД индуративные изменения тканей, фиброзные контрактуры, иногда плотный отек и сосудистая патология (можно говорить о стимулировании фиброзной трансформации тканей и предполагать своеобразный "перекрест" механизмов развития обоих заболеваний), то в основе третьего варианта лежат общие метаболические нарушения и скорее внешнее сходство облика больных, т.е. симуляция ССД, в связи с чем этот вариант можно назвать псевдосклеродермическим.
ОТНОСИТЕЛЬНО редко встречается паранеопластический синдром с чертами системной красной волчанки (полиартрит, полисерозит, положительные антинуклеарные антитела) или ревматоидного артрита, болезни Стилла, ювенильного артрита. В сочетании с опухолью может развиться кожный васкулит лейкоцитокластического типа, отражающий реакцию гиперчувствительности на опухолевый антиген или связанный с опухолью антиген (с наличием или без образования иммунных комплексов). Васкулит может быть проявлением лимфомы, множественной миеломы.
Гематологические синдромы
Следует иметь в виду возможность гематологических проявлений паранеопластического синдрома: апластическая и гемолитическая анемии, тромбоцитопения и тромбоцитоз, коагулопатия и множественные венозные тромбозы, гипергаммаглобулинемия и др., имеющих преимущественно иммунный генез и наблюдающихся при ревматических заболеваниях.
Успешное лечение опухоли может вести к исчезновению или значительному уменьшению ревматических и иных проявлений паранеопластического синдрома, но иногда (при сохранении симптоматики ревматической болезни) приходится продолжать противоревматическую терапию, в том числе кортикостероидами. Важное значение имеет динамическое наблюдение с целью выявления усиления или возобновления проявлений паранеопластического синдрома в результате рецидива или метастазирования опухоли.
Н.Г.Гусева
